Николай Герасимович Устрялов родился в селе Богородицком, Малоархангельского уезда Орловской губернии. Его отец был крепостным крестьянином князя И. Б. Куракина. Николай учился в 1816—1820 гг. в Орловской мужской гимназии, по окончании которой поступил в Московский университет. Завершив образование в университете, Устрялов поступает в 1824 году на гражданскую службу. В 1827 году способному юноше удаётся получить место учителя истории в Третьей Санкт-Петербургской городской гимназии. Через два года он был приглашён в Санкт-Петербургский университет для чтения лекций по русскому языку. Начинается плодотворная научно-публикаторская деятельность учёного. В 1830 году Устрялов переводит и издаёт со своими комментариями работу французского путешественника XVI — XVII вв. Жака Маржерета «Состояние Российской державы и Великого княжества Московского» (1607). В 1831 году он приступает к выпуску «Сказаний современников о Димитрии Самозванце», которые выходят в пяти томах (1831—1834 гг). В 1833 году увидели свет «Сказания князя Курбского» в двух томах. Публикации Устрялова имели успех и были впоследствии неоднократно переизданы. За свои труды Николай Герасимович был награждён двумя Демидовскими премиями. Он получил кафедру в Педагогическом институте, в Императорской военной академии, в Морском корпусе.

В 1831 году начинаются его лекции по всеобщей и русской истории в Петербургском университете, с 1834 года лекционный материал ограничивается русской историей. С этого времени и до конца жизни он — профессор кафедры русской истории Петербургского университета. В центре его внимания правление Ивана Грозного, эпоха Смутного времени. Его лекции были посвящены анализу первоисточников и сопоставлению мнений различных историков по тем или иным отраслям исторической дисциплины. Учёный впервые уделил пристальное внимание истории Княжества Литовского. В 1836 году он получил степень доктора истории, защитив диссертационную работу «О системе прагматической русской истории». Результатом работы историка явилось его избрание в Академию наук. Восхождение Устрялова было стремительным. Родившись крепостным, в 31 год он уже академик. К этому времени он был женат на Наталье Яковлевне Касовской, уроженке города Олонец, у них родился сын Фёдор, но год спустя Наталья Яковлевна умирает (1837). По косвенным сведениям современников¹ можно предположить вторую женитьбу историка. Его вдова пережила своего мужа на четверть с лишним века. В 1830-е годы учёный сближается с министром народного просвещения С. С. Уваровым, с которым они совместно разрабатывают известную консервативную идеологему «официальной народности»: «православие — самодержавие — народность». Николай Герасимович становится проводником триады «официальной народности» на практике.

В 1837—1841 годах Устрялов опубликовал курс своих лекций «Русская история» (пять томов) в качестве учебного пособия для студентов. В 1847 году учёный выпустил к нему дополнение «Историческое обозрение царствования императора Николая I». Рукопись учебника просматривалась и исправлялась лично императором Николаем I. Кроме учебника для студентов Устряловым были выпущены один учебник для гимназий и один для реальных училищ. Учебные пособия Устрялова были официальными и единственными учебниками по истории, по которым осуществлялось обучение вплоть до 60-х годов. Они были первыми профессиональными работами, представлявшими российскому обществу целостное и последовательное изложение исторического прошлого страны с древнейших времён до середины XIX века. Положение придворного историка поставило Устрялова в сложные отношения с коллегами-историками, порой приходилось идти на существенные уступки николаевской цензуре для достижения компромисса между научной достоверностью и бюрократическими обязательствами при публикации своих трудов несмотря на то, что его историческая концепция не противоречила жёстким официальным установкам в освещении исторического прошлого государства. Но в целом роль официального историографа Российской империи — продолжателя дела Н. М. Карамзина, — Устрялова вполне устраивала. Со смертью А. С. Пушкина прав на такое звание у него стало ещё больше. В 1842 году учёный был допущен к секретным государственным архивам для работы по истории эпохи Петра Первого. Тем самым статус ведущего российского историка был ещё раз подтверждён на самом высоком уровне.

Увольнение С. С. Уварова ничего не изменило в судьбе Устрялова. Устрялов по-прежнему придерживался доктрины «официальной народности», а Уваров с интересом бывал на лекциях Устрялова. По стечению обстоятельств С. С. Уваров являлся одним из родственников князей Куракиных, где отец академика Устрялова был дворовым человеком. В 1855 году умирают и Уваров, и Николай I. Все последующие годы вплоть до своей смерти учёный занят своим главным трудом: «Историей царствования Петра Великого». Из задуманых десяти томов ему удалось выпустить только первые четыре тома и том шестой. Пятый том остался нереализованным. Работа в архиве предоставила возможность учёному почерпнуть множество значительных сведений об эпохе Петра. Но по мнению украинского историка Н. П. Василенко, автора статьи об учёном в «Энциклопедическом словаре Брокгауза и Ефрона», «В "Истории царствования Петра I" Устрялов обращает внимание исключительно на внешние факты и факты биографические; внутренней жизни государства он совсем не касается». Эта работа настолько отвлекла Николая Герасимовича от учебного процесса, что в конце своей преподавательской карьеры он не обновлял университетских лекций и почти полностью потерял аудиторию. Д. И. Писарев свидетельствовал: «Кто только не бранил его, кто не изощрял над ним своего копеечного остроумия!»

Другие шестидесятники характеризуют Устрялова следующим образом: «Как величав Устрялов! Это один из лучших и наиболее уважаемых мною профессоров» (Н. А. Добролюбов). Н. Г. Чернышевский считал историка среди «лучших профессоров, то есть наиболее славящихся», заслуживающих «полного, беспредельного уважения». Устрялов в своё время способствовал защите диссертации Н. Г. Чернышевского «Эстетическое отношение искусства к действительности». Но к эпохе 1860-х лучшие творческие годы для Устрялова остались позади. Поколение молодых людей, выросшее на лекциях Устрялова, в значительной мере отрицало «православие — самодержавие — народность» в понимании Устрялова. Хотя И. С. Тургенев, в своё время сдававший ему экзамены, под влиянием его научных работ задумывал исторический роман. Выросло новое поколение историков: Н. И. Костомаров, К. Д. Кавелин, С. М. Соловьёв, В. О. Ключевский и др. Выходившие из печати тома с «Историей царствования Петра Великого» вызвали ряд рецензий: С. М. Соловьёв («Атеней»), А. П. Зернин («Библиотека для чтения»), К. Н. Бестужев-Рюмин («Отечественные записки» и «Русский мир»), Н. А. Добролюбов, («Современник»).

Появившееся за границей (возможно, с подачи М. И. Семевского) в «Полярной звезде» А. И. Герцена сфабрикованное письмо А. И. Румянцева по поводу гибели царевича Алексея стало причиной ожесточённой полемики с Устряловым в журналах радикальной оппозиции. Подлинность фальшивки отстаивал в «Современнике» П. П. Пекарский, в «Русском слове» и «Библиотеке для чтения» — М. И. Семевский, причём главным возражением последнего был консерватизм воззрений Устрялова: Рецензия С.М.Соловьёва в журнале «Атеней», 1858, № 27, на работу Н.Г.Устрялова Он не представил состояния общества, в котором оно находилось, когда из среды его исторгали почётных лиц, именитых женщин, гражданских, военных и духовных сановников, когда хватали толпы слуг, монахов, монахинь — заковывали в железа, бросали в тюрьмы, водили в застенки, жгли, рубили, секли, бичевали кнутами, рвали на части клещами, сажали живых на колы, ломали на колёсах. Представить бы нам страх и смятение жителей Петербурга и Москвы, когда прерваны были по высочайшему повелению сообщения между тем и другим городом, а по домам разъезжали с собственноручными ордерами денщики, сыщики, палачи Однако время подтвердило правоту консервативного историка, первого, кто подверг сомнению историческую фальсификацию. Николай Герасимович Устрялов являлся членом многих российских и зарубежных научных обществ, его научная деятельность отмечена орденами за исторические труды. Он состоял в переписке со многими выдающимися учёными, писателями, государственными деятелями: Проспер Мериме, император Ш.-Л. Наполеон III, королева Нидерландов Анна, король Нидерландов Вильгельм III, Э. Вогюэ и мн. др. Брат Николая Герасимовича Иван дослужился до начальника отделения канцелярии Военного министерства. Его внук Николай Васильевич Устрялов стал впоследствии выдающимся русским публицистом, составителем сборника «Смена вех».

Похоронен учёный в Петербурге на Смоленском православном кладбище.